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Bases farmacológicas de las endomorfinas en el control endógeno y su importancia en anestesiología de grandes especies (Segunda parte) Destacado

Bases farmacológicas de las endomorfinas en el control endógeno y su importancia en anestesiología de grandes especies (Segunda parte)

  Sanidad:  

FARMACOGENÓMICA DE OPIÓIDES
Los receptores de opioides son el principal sitio de acción para los opioides de uso clínico. Dos variantes de los receptores de opioides se presentan en el 5 a 10% de los Caucásicos: A1 18G y el promotor del polimorfismo G 172T. Además el alelo G1 18 no parece tener relación con la respuesta analgésica de los pacientes a la morfina o a su metabolito activo la morfina-6-gluronido, algunos datos preliminares sugieren que el alelo G está asociado con reducción de la severidad de los efectos adversos de los opioides, como son las náuseas, emesis, midriasis, y sedación. Además, los transportadores del alelo G1 18 pueden tolerar altas dosis de opioides que otros transportadores no lo hacen. Aunque parezca poco importante la variabilidad genética en los en los sitios de unión química de los agonistas de los receptores de opioides, es frecuente observar grandes diferencias interindividuales en los requerimientos de opioides en el periodo postquirúrgico. Los mecanismos moleculares que explican este fenómeno sugieren, que en parte se debe a promotores de polimorfimos relacionados con grandes variaciones en el número de receptores más que en su función, y en el hecho que muchos genes y factores ambientales están involucrados en la percepción del dolor. Por otro lado, varios polimorfismos se relacionan con alteraciones en el metabolismo de los opióides. Por ejemplo la uridin difosfato glycosyl transferasa es la enzima responsable de la glucuronidación en las posiciones 3 y 6 de la morfina. Los pacientes que son homocigotos para los polimorfismos C161 T y C802T del gen de la uridin difosfato glicosil transferasa, demuestran glucuronidación más rápida que los pacientes que son heterocigotos. Otra enzima importante en el metabolismo de los opióides en el hígado es el citocromo P450, CYP2D6, D4 y A4. (Argueta). La enzima CYP2D6 está involucrada en el metabolismo de aproximadamente el 25% de todos los medicamentos corrientemente administrados, incluyendo la conversión de la codeína a su metabolito activo: morfina, con el cual induce analgesia. Los genotipos de la enzima CYP2D6 son altamente variables entre individuos debido a genes de polimorfismos muy diferentes funcional y no funcionalmente, y también por el mecanismo de duplicación de genes según el cual algunos individuos tienen más de dos copias del gen de CYP2D6. Esta producción adicional de CYP2D6 aparece con un tipo de alelo ¿salvaje? de CYP2D6, cuya prevalencia varía por etnias, siendo del 0,5% en China al 29% en Etiopia y del 4 al 5% en Estados Unidos. Los pacientes quienes rápidamente convierten codeína a morfina usualmente tienen al menos un alelo del tipo ¿salvaje? de la CYP2D6 conocido como CYP2D6*1. A diferencia de los metabolizadores lentos de codeína (8% blancos y altas frecuencias en los otros grupos étnicos) que tienden a expresar alelos *4, *5 y *6 y son virtualmente inmunes al efecto analgésico de codeína. Curiosamente, la severidad de los efectos adversos de la codeína no parece estar asociado con el genotipo CYP2D6, esto explica el porqué la codeína altera la habilidad para conducir, a pesar de que en las muestras en sangre del conductor no contengan concentraciones detectables de morfina. Otro opióide influenciado por polimorfismos de CYP2D6 es el tramadol, como lo han demostrado estudios en el postoperatorio de cirugías de abdomen que requieren analgesia adicional probablemente debida a la presencia de uno o más alelos del CYP2D6*1, por ello los autores hemos obtenido grandes resultados con este fármaco cuando lo utilizamos en asociación farmacológica (polimodal) en todas las especies incluyendo al humano. (Argueta) Este tipo de comportamiento no es consistente en los metabolizadores lentos de metadona, en la cual el metabolismo es dependiente de otros citocromos, no sólo el CYP2D6, sino también el CYP3A4, que ha mostrado ser importante en metabolismo de otros opióides incluyendo fentanil, alfentanil, sufentanil y remifentanil. Además es sorprendente ver que hay diferencias en cuanto a género, siendo el metabolismo por CYP3A4 en un 40% más rápido en mujeres que en hombres, lo que explicaría, en parte, la mayor incidencia de despertar intraoperatorio y el despertar más rápido de la anestesia total intravenosa en mujeres. De otra parte, el gen de la catecol-O-metil transferasa (COMT) se ha relacionado también con la transmisión del dolor. Este gen es un mediador importante en el metabolismo de las catecolaminas y es un modulador de las vías adrenérgicas y dopaminérgicas, incluyendo las que se relacionan con transmisión del dolor.

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MECANISMOS DE ACTIVACIÓN GLIAL Y DOLOR
Son varias las investigaciones que han demostrado que las células inmunocompetentes del sistema nervioso central (glía), sus receptores y sus señales hacen parte del proceso de dolor y de la farmacodinamia de los opióides. Se sabe que la glía se encarga de iniciar y mantener la nocicepción en respuesta a lesión nerviosa periférica, también se ha documentado que la glía tiene la posibilidad de modular las acciones analgésicas de la administración crónica de opioides. La glía está conformada por astrocitos y microglias, son soportes estructurales importantes para las neuronas y para mantener la homeostasis del sistema nervioso central. Usualmente el papel de la glía es de protección inmune, aclaramiento de detritos y regulación de concentraciones iónicas del espacio extracelular. En cuanto a su papel dentro del proceso nociceptivo se sabe que la activación de la glía produce la liberación de sustancias neuroexcitatorias, incluyendo moduladores nociceptivos como el oxido nítrico, las prostaglandinas, los aminoácidos excitatorios, los factores de crecimiento, las citokinas proinflamatorias: como la Interleuquina 1 y 6 y factor de necrosis tumoral alfa. A nivel espinal, la glía principalmente produce citokinas proinflamatorias. Todos estos procesos están implicados en la iniciación de diversos estados dolorosos entre ellos el dolor neuropático, alodinia e hipersensibilidad secundaria en el ABC de la injuria tisular propuesta por los autores (Argueta). De ahí que se hagan comparaciones entre los mecanismos productores de las neuropatías y el proceso de activación glial en dolor. Por otro lado se ha encontrado que las sustancias proinflamatorias derivadas de la activación glial actual sobre receptores de opióides no clásicos, en este caso sobre los receptores ¿que semejan peajes?: toll like receptors (TLR), los cuales se encuentran muy relacionados con dolor neuropático. Los sistemas opioides han sido estudiados a través de herramientas farmacológicas, clonado de receptores y manipulación genética (ej: ratones knockout). Se ha demostrado la analgesia inducida por la morfina a través del MOR, pero el papel del DOR no es claro, en algunos casos se ha demostrado analgesia inducida por ligandos DOR mediados por MOR. Otro mecanismo de estudio reciente es la heterodimerización de MOR y delta en la perdida de la potencia analgésica de los opioides y en el desarrollo de tolerancia. El uso de opioides en el tratamiento del dolor crónico es limitado por el rápido desarrollo de tolerancia y dependencia física. La tolerancia es definida como la gradual pérdida de potencia de la droga o eficacia y se asocia con una reducción de la duración de acción. Son necesarios incrementos de la dosis para mantener el mismo efecto analgésico, aumentando la probabilidad de efectos secundarios como nauseas, constipación y depresión respiratoria. La tolerancia ha sido demostrada, especialmente cuando se usan para tratamiento de dolor neuropático donde los opiáceos tienen baja eficacia analgésica y rápido desarrollo de tolerancia. La tolerancia cruzada se observa con facilidad en el manejo de pacientes con tratamientos crónicos con opiáceos solos, pero esto se anula cuando son utilizados en asociación polimodal con asociación también de coadyuvantes farmacológicos y no farmacológicos como la electroacupuntura y el TENS. El mecanismo es pobremente entendido, las teorías sugieren adaptación a múltiples niveles. (Argueta).

ADAPTACIÓN A NIVEL DE REDES NEURALES
La adaptación asociada al desarrollo de tolerancia involucra actividad alterada de aminoácidos excitatorios, neuropéptidos y mensajeros intracelulares. La transmisión del dolor involucra el uso de aminoácidos excitatorios (glutamato, aspartato) y neuropéptidos {CGRP (calcitonin-gene related peptide) y sustancia P} que son liberados desde la neurona aferente y actúan sobre receptores postsinápticos (NMDA, CGRP y NK1 (neurokinina 1); se produce el segundo mensajero. Los opioides disminuyen la transmisión del dolor presinápticamente por reducción en la liberación del neurotransmisor y postsinápticamente por hiperpolarización de la neurona de proyección y activación del sistema descendente opiopeptidérgico de la nocicepción, además de regular la concentración de iones que facilitan el impulso nociceptivo a través de los tractos medulares. (Argueta). La adaptación se relaciona entonces con la actividad del receptor o con la actividad del segundo mensajero y es posible reducción en la acción y desarrollo de tolerancia. El bloqueo farmacológico del receptor NMDA con antagonistas como MK-801 inhibe efectivamente el desarrollo de tolerancia espinal a la morfina, posiblemente por incremento compensatorio de la actividad de los receptores NMDA espinales, que se oponen a la acción de la morfina. Además, los opiáceos pueden modular la liberación presináptica de CGRP y Sustancia P, los cuales actúan como antagonistas fisiológicos; los estudios con antagonistas para estas sustancias previenen parcialmente la tolerancia. Las vesículas de Sustancia P interesantemente contienen receptores para opioides Delta, implicando un posible papel de la liberación del neuroléptico en la expresión de superficie del receptor Delta y además participación en la modulación de la analgesia por opioides y en su tolerancia, los autores han utilizado estos antagonistas para evitar la tolerancia a opiáceos en tratamientos de dolores crónicos en algología, con resultados satisfactorios y es aquí donde surge una segunda pregunta de investigación. (Argueta)

ADAPTACIÓN A NIVEL DE RECEPTOR DE OPIOIDES
La adaptación relacionada con el receptor de opioide incluye down-regulation y la desensibilización. La desensibilización es la perdida de habilidad del agonista opioide de producir puntos finales farmacológicos (ej: inhibición AMPc), se ha demostrado en el tratamiento crónico de opioides. La fosforilación del receptor permite la interacción con arrestina 1 y 2, esta asociación evita la unión a proteína G y promueve la endocitosis del receptor. En la medula espinal y el ganglio de la raíz dorsal, los receptores opioides mu son transportados a lo largo de vías secretorias constitutivas, mientras que los receptores delta son retenidos en grandes vesículas de núcleo denso que contienen Sustancia P y/o CGRP. La liberación por exocitosis permite la expresión en la superficie de los receptores delta, entonces, el estimulo nociceptivo regula la inserción de DOR en la membrana sináptica (en neuronas, los receptores de opióides delta, también pueden interactuar con Sustancia P (vesículas de núcleo denso) y regular a través de la vía secretoria). El tratamiento prolongado con morfina conduce a una externalización de receptores de opioides delta, mediada inicialmente por la función de los receptores de opioides mu. En estudios con ratones para receptor mu y delta, se sugiere que la antinocicepción de los agonistas delta es mediada por la activación de los receptores mu. Varias evidencias indican que los receptores opioides mu y delta influencian en las propiedades de cada uno. Los delta son críticos en el desarrollo de tolerancia a la morfina; en casos de tratamiento crónico aumenta los delta y esto conduce a cambios en la función de los mu, tal como cambios en la respuesta a la morfina, indicando interacción funcional. Parte de la evidencia es la coexpresión de MOR y DOR en las mismas células del ganglio de la raíz dorsal y en las terminales axonales de la columna dorsal, eso hace posible su interacción física. Además el antagonismo de DOR con morfina espinal aumenta el efecto analgésico agudo, inhibiendo la inducción de tolerancia y revirtiendo la tolerancia establecida, al ser selectivo de receptores, para esto es importante señalar que haremos referencia bibliográfica con reportes de algunos casos en donde utilizamos otros opiáceos en anestesiología bovina; ya que se tienen informes erróneos y obsoletos en cuanto a la farmacocinética y farmacodinamia de muchos de ellos en esta especie y que en la actualidad a través de la investigación práctica de los autores queremos dar a conocer los excelentes resultados que se tienen al utilizar en protocolos analgésicos polimodales perioperatorios con opiáceos como el fentanilo, alfentanilo, tramadol, tapentadol, buprenorfina y butorfanol por vía epidural en cirugía de bovinos. (Argueta). Retomando este tema la heterodimerización de MOR con DOR promueve la formación de nuevas señales complejas a los receptores. La activación de MOR con agonistas produce activación mitogénica por protein kinasa y fosforilación de señales extracelulares, es un mecanismo mediado por proteína G kinasa. Se encontró que los heterodímeros MOR-DOR reclutan beta arrestina que conduce a un marcador en la señalización. La fosforilación produce alteración espacial y temporal de las propiedades de MOR y DOR. El rol de la beta arrestina en la modulación de la analgesia por morfina y la tolerancia puede ser debido a la participación del heterodímero MOR DOR, es lo que concluyen varios estudios. A su vez es posible que ultra bajas dosis de ligandos MOR o DOR sean equivalentes a permitir la unión de heterodímeros y modular la acción de la morfina. La heterodimerización representa un nuevo concepto en los mecanismos de regulación de opioides en la analgesia y en la tolerancia. Significa un mecanismo blanco de desarrollo farmacológico de específicos ligandos y la posibilidad de alcanzar una analgesia sin desarrollo de tolerancia; es necesario mayores estudios en la evaluación del incremento de heterodímeros/homodímeros en el tratamiento crónico con morfina y la correlación con cambios en la unión al receptor. (Argueta)

IMPORTANCIA EN ANESTESIOLOGÍA DE GRANDES ESPECIES
La revisión a fondo de opiáceos permite desmentir mitos en cuanto al uso de opiáceos en bovinos y equinos en donde durante muchos años fueron totalmente excluidos del arsenal farmacológico del anestesiólogo veterinario por los efectos secundarios que “pueden llegar a presentarse”, y esto solamente es posible cuando “utilizamos dosis excesivas” y con “opiáceos solos” sin asociación farmacológica y sin olvidar lo que los autores hemos dicho a lo largo de 15 años de investigación: “todos los efectos indeseables de los fármacos analgésicos en anestesiología veterinaria son y serán a dosis dependientes”. Desde un punto de vista anestésico, revisaremos algunas de sustancias que destacan por su gran importancia en la nocicepción durante el acto quirúrgico como: • Acetilcolina: es segregada en numerosas aéreas del cerebro bovino, pero sobre todo se encuentra en la corteza motora, ganglio basal, nervios motores de los músculos esqueléticos y ganglios autonomos. Se trata de un neurotransmisor excitador, salvo en ciertas terminaciones periféricas parasimpáticas como las fibras vagales del corazón. • Noradrenalina: neurotransmisor de la mayoría de las terminaciones postganglionares simpáticas. Es secretada por neuronas que tienen su cuerpo en el tronco del encéfalo y en el hipotálamo de los bovinos de cualquier edad, es decir sabemos que desde la trigésima semana de gestación ya existen estas sustancias y con ello las vías donde son secretadas, por lo que un paciente veterinario que tiene más de 10 meses de gestación e incluso en aquellos donde sólo son 2 como los caninos y 1 en caso de felinos, donde se forman estas sustancias y estructuras más rápido, esto es completamente igual como en la fisiología fetal humana y por lo tanto son capaces de experimentar procesos nociceptivos desde la vida intrauterina. (Argueta) GI. 

Autor/es: *Pendiente.
Continuará..

Modificado por última vez enMiércoles, 04 Marzo 2015 00:09
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