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Bases farmacológicas de las endomorfinas en el control endógeno y su importancia en anestesiología de grandes especies Destacado

Bases farmacológicas de las endomorfinas en el control endógeno y su importancia en anestesiología de grandes especies

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A través de investigaciones en bovinos se han identificado efectos farmacológicos, respuestas fisiológicas y conductuales de dos nuevas sustancias peptídicas de naturaleza opioide denominadas endomorfinas. Las endomorfinas son dos péptidos opioides, clasificados como endomorfina–1 (EM1, Tyr–Pro–Trp–Phe–NH2) y endomorfina–2 (EM2, Tyr–Pro–Phe–Phe–NH2), cuyas secuencias peptídicas fueron identificadas en 1997. Estudios farmacocinpeticos demostraron que estos péptidos se unen con alta afinidad de unión al receptor opioide µ en relación con su capacidad de unión a otros subtipos de receptores opioides (kappa [k], delta [d]), previamente identificados en el SNC de mamíferos. Ambos péptidos están compuestos por cuatro aminoácidos y son estructuralmente distintos de las demás sustancias opioides endógenas conocidas y que estos tienen actividad antinociceptiva a nivel central en las vías descendentes y a nivel local en todas las áreas del cuerpo de los pacientes donde se encuentren receptores opiáceos, es decir en todo el organismo como actualmente se sabe, con este conocimiento se tiene aún más el fundamento y justificación para la aplicación de fármacos opiáceos en el control del dolor perioperatorio en los procedimientos quirúrgicos en bovinos en donde actualmente se sabe que cursan con eventos álgicos desde moderados a severos y muy severos por la naturaleza de la intervención y los procesos fisiológicos que se dan en estos pacientes que han sido mal tratados en cuanto al dolor se refiere por desconocimiento y mitos ya totalmente obsoletos para la anestesiología veterinaria actual.

En esta revisión con reporte de caso a través de la experiencia de los autores daremos a conocer las bases fisiológicas y farmacológicas de los opiáceos puros y sintéticos para su uso en anestesiología en bovinos y su relación con los nuevos péptidos endógenos que se han encontrado en esta especie, con el objetivo de dejar atrás viejos conceptos y mitos que han retrasado la anestesiología veterinaria en comparación con la que se practica en otros países. Los estudios relacionados con la función estructura–actividad de estos péptidos han mostrado que, al igual que la mayoría de los péptidos bioactivos endógenos de naturaleza opioide y no opioide, son vulnerables a la escisión peptídica por cortes enzimáticos mediante la exposición a distintas enzimas proteolíticas que pudiesen participar en la degradación endógena de las endomorfinas, y la obtención de diversos productos de degradación. Asimismo, este artículo menciona la amplia distribución neuroanatómica que poseen las endomorfinas en distintas regiones del cerebro bovino y de otras especies, particularmente en aquellas que regulan el procesamiento y la transmisión de la información nociceptiva y que, por tanto, reflejan el papel potencial de estos péptidos en procesos fisiológicos de analgesia, entre muchos otros (memoria). En este contexto, diferentes estudios basados en el empleo de ensayos inmunológicos (radioinmunoensayos y técnicas de inmunohistoquímica que requieren el uso de anticuerpos específicos generados contra las secuencias consenso de las endomorfinas mostraron una amplia distribución de material inmunoreactivo a endomorfina (vg., EM1–LI, EM2–LI) en tejidos neurales de bovino y roedores. Por ejemplo, la EM1–LI mostró una distribución relativamente abundante en una gran mayoría de las regiones del SNC de mamíferos estudiados, particularmente en la región rostral y superior del tallo cerebral, así como en el núcleo accumbens (NAc), la corteza prefrontal y frontal (PFCx), la amígdala (AMG), el tálamo (TH), el hipotálamo (HPT), el estriado (CPu) y fibras nerviosas de la raíz del ganglio dorsal (DRG). En contraste, la expresión de EMZ mostró ser muy abundante en la región de la médula espinal y en la región caudal del tallo cerebral. La distribución de material inmunoreactivo a EM1–2 en el SNC de mamíferos mostró similitudes en cuanto a la distribución neuroanatómica reportada para otros péptidos opioides endógenos, previamente identificados (encefalinas, dinorfinas, endorfinas). Así mismo, estudios paralelos lograron identificar la presencia de EM1–2–LI en órganos periféricos (bazo, timo, células inflamatorias del tipo de macrófagos–monocitos, linfocitos y leucocitos PMN) y en plasma. Más aún, diversos estudios farmacológicos han mostrado que las actividades biológicas y respuestas fisiológicas de las EM1–2 están mediadas a través de la estimulación de los subtipos de receptores opioides µ1 y µ2.

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Estudios de inmunohistoquímica demostraron la colocalización del receptor opioide µ y las EM1–2 en diversas regiones del SNC de mamíferos como humanos, bovinos, equinos, cabras, perros y gatos. Esto ha permitido proponer que las EM1–2 representan una nueva familia de péptidos opioides con funciones neuromoduladoras relevantes en el SNC, las cuales intervienen en la regulación de los procesos biológicos de percepción del dolor; respuestas de estrés; funciones límbicas de placer y recompensa inducidas por incentivos naturales y/o sustancias psicotrópicas; funciones de estado de alerta y vigilia, funciones cognitivas (de aprendizaje y memoria) y actividades de regulación neuroendócrina, y como con los anteriores opiáceos endógenos pueden ser activados famacológicamente para potencializar la analgesia que caracteriza a este extraordinario grupo farmacológico que por motivos de mala información, no ha sido utilizada a fondo en anestesiología de grandes especies; en este caso en bovinos, donde erróneamente se contraindican por razones totalmente obsoletas. (Argueta) Además, diversos estudios celulares han mostrado que ambos péptidos opioides son capaces de inducir la internalización aguda o endocitosis del receptor opioide µ en células somáticas transfectadas con el ADN (ADNc) que codifica este mismo receptor opioide.

Al igual que otros péptidos opioides (encefalinas), diversos estudios mostraron el catabolismo enzimático de estos péptidos amidados mediante la actividad de enzimas proteolíticas (carboxipeptidasa Y, aminopeptidasa M), lo que ha permitido sugerir que estos péptidos opioides son degradados por rutas de degradación enzimática similares que rigen para múltiples péptidos bioactivos moduladores en el SNC de los mamíferos. Al igual que otros péptidos endógenos, ambas endomorfinas mostraron la capacidad de modular la liberación neuronal de neurotransmisores (DA, NA, 5–HT, ACh) y hormonas peptídicas en áreas específicas del cerebro de los mamíferos. Asimismo, ambos péptidos mostraron una capacidad de generar efectos antinociceptivos potentes en forma dosis–dependiente posterior a su administración ICV o IT en animales experimentales, además de generar respuestas de tolerancia cruzada entre ambas endomorfinas y/o entre la EM1 y alcaloides opiáceos del tipo de la morfina.

FISIOLOGÍA OPÍÁCEA EN GRANDES ESPECIES
Los receptores de opióides pertenecen a la superfamilia de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR: G protein coupled receptors) que están caracterizados por una estructura consistente en un dominio N terminal extracelular, siete dominios de transmembrana, y una parte intracelular terminal C. Estos receptores convierten señales extracelulares en una respuesta intracelular a través de la activación de proteínas G intracelulares acopladas que activan cierto número de moléculas intracelulares. Una subfamilia de los receptores de opióides está conformada por receptores mu, delta y kappa (MOR, DOR; KOR; también conocidos como receptores MOP; KOP y DOP), los cuales tienen una amplia distribución en el cerebro y en la médula espinal.

Estos receptores son activados por péptidos endógenos Met- y Leucoencefalinas, betaendorfinas y dinorfinas y por opióides exógenos como la morfina entre otros. El sistema opióide ha sido ampliamente estudiado, primero usando herramientas farmacológicas como la morfina y sus derivados y luego usando agonistas o antagonistas con selectividad MOR, DOR, o KOR. Las acciones de activación de los receptores de opioides por ligandos exógenos o endógenos, modulan la nocicepción, los mecanismos de recompensa generados por consumo de opioides y la respuesta al estrés La estimulación de estos receptores también influencia la función respiratoria, la motilidad intestinal y la fisiología inmune-endocrina. La clonación de receptores de opioides (5-9) y la manipulación genética del sistema opioide (por ejemplo el desarrollo de ratones knockout) ha permitido identificar tareas específicas de los diferentes tipos de receptores. Mientras es claro que la morfina induce analgesia mediada por activación MOR, el rol de DOR en analgesia permanece poco claro, a pesar de los casos de analgesia inducida por ligandos DOR que ha mostrado estar mediada por MOR. Otros tipos de receptores de opioides corresponden a los receptores sigma y épsilon, de menor importancia clínica, aunque estas afirmaciones en cuanto a estos dos últimos receptores son por falta de investigaciones al respecto, de hecho en estudios realizados por los autores en donde activamos estos receptores farmacológicamente dieron resultados positivos en el control del dolor y que fue demostrado con los datos extraídos de la monitorización transanestésica y posoperatoria utilizando escalas validadas para medir la respuesta álgica después del trauma, sin embargo al ser pocos los modelos que utilizamos no podemos afirmar dicha respuesta, en necesario realizar más investigación sobre este tema. (Argueta) Los receptores de opiáceos que se encuentran a nivel pre-sináptico, actúan disminuyendo influjo de calcio y por ende inhiben la liberación de neurotransmisores; los recetores que se localizan post sinápticamente, hiperpolarizando la célula y de esta forma inhiben la transmisión nerviosa. Las áreas donde se ubican estos receptores están estrechamente relacionadas con las vías de transmisión del dolor como el asta dorsal de la médula espinal, la sustancia gris periacueductal o sustancia gelatinosa de Rolando, zonas del tallo como los núcleos vagales y del tracto solitario, así como áreas de la sustancia pretectal y áreas del sistema límbico y formación reticular. Se sabe que los agonistas de los receptores de opióides modulan la transmisión sináptica a través de mecanismos pre y postsinápticos en el sistema nervioso central. Los agonistas de los receptores muy delta inhiben la transmisión sináptica glutaminérgica en el SNC a nivel de neuronas presinápticas en el asta dorsal de la médula espinal, a nivel de la sustancia gelatinosa de rolando que se expresa en el esquema de Rexed y que fundamento de los autores para utilizar el tramadol en anestesiología equina bajo la técnica polimodal analgésica con resultados significativamente positivos (Argueta, Vaughan); y también se reporta su efecto a nivel de el mesencéfalo. Alternativamente, los opioides pueden abrir uno o más canales de potasio a través de la activación de cada receptor mu, delta o kappa y de la hiperpolarización de sus membranas, lo cual genera inhibición de la transmisión excitatoria en el sistema nervioso central incluyendo la medula espinal y las neuronas del núcleo trigeminal de la médula espinal, de gran importancia en odontoanalgesia en donde los autores basan sus estudios de utilización de opiáceos por vía intraconducto en procedimiento endodónticos para inducir analgesia. Estos receptores de opioides en la médula espinal se encuentran principalmente en la lamina II de Rexed antes mencionada, y se han estudiado ampliamente y se ha demostrado también que la sustancia gelatinosa contiene además péptidos opioides endógenos como las encefalinas (Hunt, Merchenthaler, Argueta).

Las neuronas de la sustancia gelatinosa reciben preferencialmente delgadas fibras mielinizadas A delta, y no mielinizadas de tipo C, indicando como estas neuronas participan en la transmisión nociceptiva. De igual manera, los neurotransmisores inhibitorios: glicina, GABA y L- glutamato involucran la transmisión nociceptiva de las neuronas de la sustancia gelatinosa de rolando de la médula espinal. NUEVOS RECEPTORES Recientes estudios han identificado varios genes con nucleótidos de polimorfismos simples en los genes de los receptores de opioides mu 118 (OPRM1), los cuales están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso periférico y se asocian a cambios en la secuencia de aminoácidos en el gen, en el cual el nucleótido adenina es sustituido por el nucleótido guanina en el exón 1 en el nucleótido con posición. El resultado es un cambio del aminoácido asparagina por aspartato en el sitio del amino ácido 40. Varios estudios han ubicado el efecto biológico del OPRM1 en el sistema nervioso periférico con respecto a la afinidad de los opioides por los OPRM1, procesos de desensibilización y endocitosis del receptor, vulnerabilidad al abuso de sustancias (opioides y no opioides), respuesta al estrés, bloqueo de receptores, constricción pupilar inducida por opioides y analgesia inducida por opioides.

Por otra parte, las investigaciones actuales sobre regulación autonómica endocrina y de vías de dolor, se han enfocado en el rol de los péptidos orexina A y B en el hipotálamo sobre los sistemas noradrenérgico y catecolaminérgico y en cómo estos péptidos están implicados en condiciones patológicas y fisiológicas como son el control del ciclo sueño-vigilia, del eje hipotálamo-hipófisis-glándulas adrenales y por supuesto el proceso de modulación de dolor. El conociendo de las nuevas funciones de estos neuropéptidos y sus sitios de acción lograrán grandes descubrimientos en el campo de la anestesiología humana y veterinaria. (Argueta). GI. 

Autor/es: *Pendiente.
Continuará..

Modificado por última vez enMiércoles, 11 Febrero 2015 01:10
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